Учёные раскрыли фермент, который защищает бактерии туберкулёза от иммунной системы и антибиотиков

Учёные выявили фермент, позволяющий микобактериям — возбудителям туберкулёза — выживать под атакой иммунитета и под воздействием антибиотиков. Этот фермент участвует в создании молекул, которые повышают жёсткость мембраны бактерий и замедляют клеточный обмен веществ. Открытие может помочь в разработке новых препаратов против туберкулёза.

Результаты исследования, финансируемого грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале International Journal of Biological Macromolecules.

По данным ВОЗ, в 2024 году 10,7 миллиона человек во всём мире были заражены туберкулёзом. Возбудитель этого заболевания — микобактерии Mycobacterium tuberculosis, которые могут переходить в состояние длительной «спячки» в организме. В таком состоянии клетки не размножаются, но приобретают высокую устойчивость к антибиотикам и иммунным атакам. Поэтому спустя годы после кажущегося успешным лечения болезнь может возобновиться, когда спящие микобактерии активизируются.

Ранее исследования показали, что в состоянии покоя в бактериях накапливается особое вещество — тетраметиловый эфир копропорфирина. Копропорфирин представляет собой молекулу кольцевой структуры, которая после присоединения четырёх метильных групп превращается в эфир и накапливается в клеточной стенке. Это вещество укрепляет бактерии, повышая их устойчивость к иммунному ответу и окислительному стрессу. Высокая концентрация эфира снижает дыхательную активность микобактерий и замедляет их обмен веществ, способствуя переходу в «спячку».

Механизм образования эфира оставался неизвестным.

Исследователи из Федерального исследовательского центра «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН и Института биоорганической химии имени академиков Шемякина и Овчинникова РАН обнаружили фермент, который катализирует превращение копропорфирина в эфир.

С помощью анализа белковых баз данных учёные отобрали ферменты-кандидаты, присутствующие у микобактерий, и выбрали наиболее вероятного по ряду молекулярных признаков. Далее ими были получены искусственные клетки микобактерий, продуцирующие этот фермент в избытке, и, наоборот, неспособные его синтезировать.

Бактерии с повышенной выработкой фермента накапливали в девять раз больше тетраметилового эфира, хорошо переносили моделируемое воздействие иммунной системы и антибиотиков. В то же время микобактерии с дефицитом фермента хуже формировали защитные молекулы и снижали выживаемость. При этом учёные отметили, что этот процесс дублируется дополнительными ферментами с похожей функцией.

Компьютерное моделирование показало, что фермент действует по необычному принципу, похожему на карусель: копропорфирин попадает в активный центр фермента, поворачивается, и на него присоединяются четыре метильные группы. Это обеспечивает прямой синтез тетраметилового эфира без промежуточных продуктов и повышает эффективность процесса.

Образующийся эфир интегрируется в мембрану бактерии, повышает её жёсткость и замедляет обмен веществ. Эти изменения запускают переход клетки в энергосберегающий режим, что способствует долгому выживанию в неблагоприятных условиях. Именно в таком состоянии микобактерии скрываются от иммунитета и лекарств внутри организма.

«Так как фермент активен при переходе микобактерий в состояние покоя, он может стать целью для новых препаратов против туберкулёза. Блокировка фермента лишит бактерию способности «усыпать» и повысит её чувствительность к иммунной системе и антибиотикам. В дальнейшем мы планируем выявить все ферменты, задействованные в этом биохимическом пути, а также изучить роль эфира в вирулентности и патогенезе на моделях туберкулёза и микобактериозов у мышей», — рассказала руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Маргарита Шлеева, доктор биологических наук, заведующая лабораторией биохимии стрессов микроорганизмов ФИЦ Биотехнологии РАН.

Источник информации и фото: ФИЦ Биотехнологии РАН

Учёные раскрыли фермент, который защищает бактерии туберкулёза от иммунной системы и антибиотиков • Опубликовано на FiNE NEWS