Как жить долго?

Наш собеседник: Алексей Александрович Москалев, доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор Института долголетия ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени Б.В. Петровского»  

Что сейчас известно о природе долголетия?

 

Наука всё ближе подбирается к ответу на один из главных вопросов о жизни: можно ли унаследовать долголетие? Годы исследований модельных организмов — от дрожжей и червей до мышей и обезьян — позволили выявить более 2200 генов, которые оказывают влияние на продолжительность жизни. Некоторые из них при мутациях способны продлить жизнь лабораторных животных в 6 раз, в зависимости от вида.

Но ключевые гены долголетия не только консервативны, но и тесно связаны с человеческими заболеваниями старения: атеросклерозом, диабетом 2 типа, раком и болезнью Альцгеймера. Эти же гены участвуют в механизмах окислительного стресса, воспаления, клеточного старения — универсальных признаков стареющего организма.

Традиционно считается, что наследуемость продолжительности жизни у человека составляет около 25% — эта оценка основана на данных о близнецах. Исследование 2025 года, показало, что наследуемость продолжительности жизни может достигать 50%, особенно в благоприятных условиях.  Для семей долгожителей вероятность наследовать долголетие составляет до 33% у женщин и 48% у мужчин.

Исследование 2025 года, показало, что наследуемость продолжительности жизни может достигать 50%, особенно в благоприятных условиях.

  Для семей долгожителей, вероятность наследовать долголетие составляет до 33% у женщин и 48% у мужчин.

Интересно, что образ жизни долгожителей не сильно отличается: уровень потребления алкоголя, табака и физической активности у них в целом, сравним с остальными людьми. Поэтому предполагается, что гены, регулирующие устойчивость к стрессам, у них работают более эффективно, компенсируя вредные факторы внешней среды.

Существует гипотеза так называемой демографической селекции: люди, унаследовавшие аллели, повышающие риск хронических заболеваний, редко достигают преклонного возраста. В то же время носители “защитных” вариантов генов чаще становятся долгожителями, а у некоторых долгожителей можно обнаружить «вредные» аллели. Но в их геноме присутствуют редкие компенсаторные мутации, нейтрализующие вредный эффект.

5 ключевых геновв наследственной предрасположенности к долголетию:

• APOE (ε2/ε3/ε4) — липидный обмен и нейродегенерация;
• FOXO3A (rs2802292) — регулятор стресс-ответа и клеточной защиты;
• ACE (rs4340) — контроль артериального давления и ренин-ангиотензин-системы;
• KLOTHO (KL-VS) — кальциево-фосфорный обмен, нейропротекция;
• IL6 (rs1800795) — воспаление и возрастные патологии.

Эти гены служат промежуточным звеном сигнального пути — молекулярного каскада, участвующего в регуляции продолжительности жизни от нематод до человека. Несмотря на десятилетия поисков, ни один “универсальный” ген долголетия найден не был.

Это изменило направление исследований. Вместо поиска общих вариантов, современные учёные сосредоточились на глубоком секвенировании (процессе определения последовательности нуклеотидов в молекулах ДНК) семей долгожителей, где с высокой вероятностью наследуется способность к здоровому старению. Выяснилось, что в таких семьях чаще встречаются редкие функциональные мутации в генах, связанных с ключевыми регуляторами клеточного роста, метаболизма и выживания.

Как заметил древнеримский автор Луций Цестий Пий: «Мы рождаемся одинаково, но умираем по-разному». В случае долголетия — у каждого может быть свой уникальный генетический маршрут, и понимание этих маршрутов — дело будущего.

-Справедливо ли утверждение «маленькая собачка – всегда щенок», связана ли продолжительность жизни с гормоном роста?

Оказывается, в животном мире размер действительно имеет значение. У собак, например, обнаружена выраженная корреляция между массой тела и продолжительностью жизни — чем меньше порода, тем дольше живёт пёс. Это наблюдение подтверждено данными на десятках тысяч особей. Такое соотношение выходит далеко за пределы кинологии — оно связано с фундаментальной эндокринной осью, регулирующей рост и метаболизм: гормон роста (GH) — инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1).Эксперименты на лабораторных мышах показали: генетическое снижение активности GH/IGF-1 приводит к карликовости, но при этом существенно увеличивает продолжительность жизни, снижает риск опухолей, диабета и воспаления. Другими словами: устранение избытков гормона роста или повышение чувствительности тканей к нему заставляет организм медленнее стареть.

Один из самых поразительных примеров в природе — летучая мышь Брандта. С массой тела всего 8 граммов, она может прожить до 41 года — это абсолютный рекорд для млекопитающих такого размера. В пересчёте на «весовые коэффициенты» она живёт в 10 раз дольше, чем ожидалось бы по её размерам.

В своем время мы с коллегами (включая специалистов из Института биологии Коми НЦ УрО РАН, Института генома Пекина и Гарвардской школы медицины) расшифровали геном и транскриптом (функциональную активность клеток) этого животного. В результате был обнаружен уникальная генетическая особенность: мутации в генах рецепторов GH и IGF-1. Они, вероятно, обеспечивают комплексную защиту от старения, одновременно ограничивая рост тела.

Размер тела и активность гормона роста действительно влияют на продолжительность жизни — у животных и у человека. При этом низкий GH/IGF может защищать от старения, но и сопряжён с физиологическими издержками.

Задача науки — понять, можно ли использовать эти защитные эффекты без побочных последствий. Здесь стоит отметить приобретающие все большую известность препараты для повышения чувствительности к инсулину, некоторые из них снижают риски общей смертности, риски умереть от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. При этом требуются дальнейшие исследования, особенно если рассматривать профилактическое их использование. Не надо забывать, что любое сильнодействующее лекарство имеет выраженные побочные действия.

-В 2016 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была вручена японскому биологу Ёсинори Осуми за открытие процесса — аутофагии. С тех пор не утихают споры: действительно ли можно активировать аутофагию с помощью голодания — и «омолодить» организм изнутри?

Мне посчастливилось дважды побывать на лекциях профессора Осуми. Он подробно рассказывал о своих открытиях, сделанных на дрожжах, и о генах, регулирующих аутофагию. Однако я не встречал в его работах утверждений о связи аутофагии с продлением жизни человека — по крайней мере, сам он подобных выводов не делает.

Аутофагия — это универсальный защитный механизм клетки, запускающийся при дефиците аминокислот, особенно тех, которые в избытке содержатся в продуктах животного происхождения. В ответ на белковое «голодание» клетка начинает переваривать собственные структуры: агрегаты окисленных и повреждённых белков, дефектные митохондрии, отдельные участки цитоплазмы. Таким образом клетка не только извлекает ресурсы, но и самоочищается от молекулярного «мусора».

Первую связь между ограничением питания, аутофагией и долголетием на дрожжах показала команда Вальтера Лонго. У млекопитающих ключевым исследователем в этой области стал Гвидо Кроемер, один из самых цитируемых биологов в мире. Его работа показала: если блокировать аутофагию, то ограничение калорий перестаёт продлевать жизнь, то есть аутофагия играет ключевую роль в механизмах замедления старения.

Долгое время доказательства активации аутофагии у людей оставались косвенными. Однако исследование 2023 года показало, что длительное интервальное голодание у здоровых добровольцев активирует гены, отвечающие за аутофагию, в частности в лейкоцитах крови. Это прямое подтверждение того, что голод запускает в организме человека те же клеточные механизмы, что и в экспериментах на животных.

 

-Правда ли, что киты живут 200 лет? В чем секреты их долголетия? И помогают ли они понять, как продлить жизнь человека?

 

Некоторые виды усатых китов обладают выдающейся продолжительностью жизни, которая до сих пор остаётся загадкой для биомедицины. Например, южный гладкий кит (Eubalaena australis) может доживать до 130 лет — этот вывод был сделан на основании долгосрочных наблюдений за одними и теми же особями в течение десятилетий. Ещё более поразительный рекорд принадлежит гренландскому киту (Balaena mysticetus), возраст которого, по результатам химического анализа тканей, может достигать 211 ± 35 лет.

Но откуда берутся такие цифры? Глаза – не только зеркало души. В возрасте китов помогают разобраться именно они. А точнее — хрусталик, который формируется до рождения и остаётся биологически инертным на протяжении всей жизни. Это делает его естественным «архивом времени», в котором можно отслеживать постнатальные изменения.

Так, анализ хрусталиков 42 гренландских китов показал, что четыре из них были старше 100 лет, а одна особь — приблизительно 211 лет (± 35 лет), что примерно совпадает с возрастом гарпуна XIX века, найденного в её теле  В телах гренландских китов неоднократно находили каменные или металлические наконечники гарпунов, использовавшиеся в китобойном промысле в XIX веке. Гарпуны XIX века, обнаруженные в телах некоторых китов, указывают, что эти особи могли прожить более века после ранения, что косвенно подтверждает их исключительное долголетие.

Киты, несмотря на огромную массу тела и количество клеток, почти не страдают от онкологических заболеваний. Это биологический парадокс, известный как парадокс Пето: у видов с большим числом клеток должно быть больше мутаций и выше риск рака, но на практике всё наоборот. Исследования показали, что киты — в частности, гренландские — имеют дополнительные копии генов-супрессоров опухолей, подавляющих их развитие. Эти гены участвуют в: контроле клеточного цикла, запуске апоптоза при повреждении ДНК, предотвращении неконтролируемого деления клеток.

В нашей международной работе по секвенированию генома серого кита (Eschrichtius robustus), одного из десяти самых долгоживущих млекопитающих, мы обнаружили признаки повышенной активности путей устойчивости к стрессу и старению, включая репарацию (восстановление) ДНК, метаболизм митохондрий и подавление воспаления.

В нашем исследовании мы изучили активность генов в печени у животных, которые живут долго (киты, люди, некоторые летучие мыши), и сравнили с животными, которые живут недолго (крысы, мыши). Мы нашли общие особенности у долгожителей:

• высокая активность генов восстановления ДНК от повреждений,
• усиленные механизмы контроля качества белка и очистки от поврежденных структур (аутофагии),
• сильная иммунная система.

Расшифровка этих адаптаций может однажды подсказать человеку пути к более здоровому долголетию.

—Сейчас много пишут о процессах хронического воспаления, гликирования, окислительном стрессе, как механизмах старения. Можно ли их затормозить?

Современная геронтология рассматривает старение не как единичный процесс, а как совокупность взаимосвязанных биологических каскадов. Среди них три механизма выделяются особенно: хроническое воспаление, гликирование и окислительный стресс. Все они действительно участвуют в формировании возрастных заболеваний и представляют собой потенциальные мишени для вмешательства.

С возрастом, даже при отсутствии инфекции, развивается хроническое, системное воспаление низкой интенсивности. В отличие от острого воспаления, которое защищает организм, хроническое является деструктивным и способствует старению тканей. Повышениеуровня провоспалительных цитокинов CRP, IL-6, TNF-α, IL-1β, увеличивают риск атеросклероза, деменции, саркопении и диабета 2 типа. Снизить уровни воспалительных маркеров позволяет Средиземноморская диета, богатая омега-3 жирными кислотами, клетчаткой и полифенолами, демонстрирует.

Физическая активность умеренной интенсивности снижает уровень C-реактивного белка (CRP). Калорийное ограничение уменьшает провоспалительные сигналы. Системным противовоспалительным действием обладают и многие геропротекторы.

Гликирование — это реакция между сахарами и белками, которая приводит к образованию конечных продуктов гликирования (AGEs). Они накапливаются в коллагене, сосудистой стенке и хрусталике глаза, нарушая их функцию и увеличивая жёсткость тканей. AGEs активируют рецептор RAGE, усиливая воспаление и окислительный стресс. Особенно активно гликирование протекает при гипергликемии и играет ключевую роль в осложнениях диабета.

Предотвратить гликирование одновременно просто и сложно. Важно контролировать уровень сахара в крови (особенно после приёма пищи), есть меньше «быстрых углеводов» и учитывать гликемический индекс продуктов в рационе. Некоторые вещества (альфа-липоевая кислота, карнозин, витамин B6) в экпериментах на клетках и в исследованиях на животных демонстрируют возможность замедления и даже подавления процессов гликирования.

Окислительный стресс возникает, когда выработка активных форм кислорода (АФК) превышает возможности антиоксидантной системы. Он повреждает ДНК, мембранные липиды и белки, что влияет на развитие возрастных заболеваний, включая рак, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. Согласно митохондриальной теории старения, основным источником АФК является утечка электронов из электронно-транспортной цепи, особенно в стареющих, поврежденных митохондриях.

В этом случае может помочь прием предшественника главного внутриклеточного антиоксиданта – глутатиона – N-ацетил-цистеина. Однако приём антиоксидантов в высоких дозах не всегда полезен, и может мешать адаптивным стресс-реакциям и даже провоцировать развмтие опухолевых клеток. Более перспективны вещества, активирующие собственные защитные пути клетки, в том числе антиоксидантные. К ним относятся сульфорафан (в брокколи) и куркумин (в карри).

Хроническое воспаление, гликирование, окислительный стресс — механизмы не изолированные. Они усиливают друг друга:

• AGEs активируют RAGE, что провоцирует воспаление;

• воспаление увеличивает выработку иммунной системой свободных радикалов, что вызывает окислительный стресс;

• свободные радикалы ускоряют гликирование и подавляют иммунный контроль над воспалением.

 

 

 

Старение — это очень сложный процесс, поэтому вмешательство должно быть системным. В нашем Институте долголетия РНЦХ им акад. Б. В. Петровского мы проводим активный поиск новых эффективных веществ, замедляющих старение.

Однако не стоит недооценивать значимость малых шагов, которые можно предпринять здесь и сейчас. Средиземноморская диета — это много овощей и фруктов, оливковое масло вместо сливочного, рыба два-три раза в неделю, орехи как перекус, цельнозерновые продукты и минимум красного мяса. Средиземноморский стиль питания — это не просто модное веяние, а научно обоснованная система. Она богата омега-3 жирными кислотами, клетчаткой и полифенолами, которые обладают мощным противовоспалительным действием.

Физическая активность — это не обязательно спортзал. Поднимайтесь по лестнице вместо лифта, паркуйтесь подальше от входа, делайте перерывы на прогулку каждые два часа. Главное — регулярность. Физическая активность умеренной интенсивности — даже 30 минут ходьбы в день — снижает уровень С-реактивного белка, маркера хронического воспаления.

Контроль уровня сахара в крови критически важен: постоянные скачки глюкозы запускают процессы гликирования, которые «засахаривают» наши белки и ускоряют старение тканей. Контроль сахара: откажитесь от сладких напитков, замените белый хлеб цельнозерновым, добавляйте клетчатку к каждому приему пищи — она замедляет всасывание глюкозы.

Калорийное ограничение — не голодание, а разумное снижение калорий на 10-20% — активирует защитные механизмы клетки, включая аутофагию. Калорийность можно ограничить хитростями, которые обманывают мозг: используйте тарелки диаметром 20-22 см вместо 27-30 см — визуально порция кажется больше. Наполняйте половину тарелки овощами, четверть — белком, четверть — углеводами.

Пейте стакан воды за 20 минут до еды — это создает чувство сытости. Ешьте медленно, тщательно пережевывая — сигнал о насыщении доходит до мозга через 15-20 минут. Следуйте правилу «хара хати бу» от японских долгожителей: вставайте из-за стола, когда сыты на 80%. Убирайте из дома высококалорийные перекусы, заменяйте их орехами, фруктами или овощами. Ведите пищевой дневник хотя бы неделю — вы удивитесь, сколько «незаметных» калорий потребляете.